云崖大健康专栏 |《药品临床研究有效性综合分析指导原则（试行）》解读

邢钊  短期实习生

新药的有效性是衡量新药是否能有效改善和治愈患者疾病的重要指标，因而需要药品审评机构予以重点审查和评价。在药物注册上市申请时，为了更好地对该药物的总体风险获益情况进行评价，申办者除了需要提交与该药物相关的所有单项临床研究的有效性证据之外，通常还需要对与该药物相关的不同来源的研究数据进行整合，并提交多项研究数据分析报告。临床研究数据的有效性综合分析是申办者所提交的多项研究数据分析报告的重要组成部分。

有效性综合分析是对药物的拟申请注册同一适应症的全部临床有效性研究数据进行系统分析，比较不同研究数据的优势和不足，以描述总体有效性特征，并对某些重要研究数据未能纳入分析的原因进行解释说明。为了指导申办者进行有效性综合分析，尽可能全面系统地展现药物的有效性特征，2021年12月30日，国家药品监督管理局药品评审中心正式发布了《药品临床研究有效性综合分析指导原则（试行）》（以下简称《指导原则》）。下面将对《指导原则》的亮点进行一些分析和解读。

 

亮点一：详尽阐述了单项临床研究所需要收集和分析的内容

《指导原则》的第一大亮点在于对单项临床研究需要收集和分析的内容进行了详尽阐述。主要包括如下三部分：

（1）各单项临床研究的关键信息。申办者应当提取各项临床研究的关键信息，包括但不限于药物适应症、研究分期、实验组别、对照类型、样本量等，并用表格形式进行展示。无论单项临床研究的有效性结果是否达到研究目的，均应至少列出其主要和关键次要有效性终点的点估计、区间估计及 P值（若适用）。

（2）每项临床研究的设计要素。研究设计要素主要包括：受试者关键入排标准、药物剂量选择、比较类型、对照组的选择、有效性终点的选择、治疗持续时间和研究持续时间、样本量确定、随机化方法、盲法、独立委员会、适应性设计特征等。

（3）主要和关键次要有效性终点的统计方法。主要包括如下三项内容：一是比较各单项临床研究的主要和关键次要有效性终点的统计分析方法的异同；二是比较各单项临床研究中受试者脱落和缺失数据的处理方法；三是对各单项临床研究中的非预设统计分析方法进行讨论。

 

亮点二：指导了各单项临床研究有效性数据的整体分析

《指导原则》的第二大亮点在于对各单项临床研究有效性数据的整体分析进行了相应指导。主要包括如下两部分内容：

（1）各单项临床研究之间的比较。各单项研究有效性结果的比较，应以主要和关键次要有效性终点为主，并结合受试者人口学和基线特征（如疾病严重程度）等进行讨论。如果某一有效性终点在多个单项临床研究中重要性不同但重复出现，也可对其进行比较和分析（即使不具有统计学意义），以作为药物有效性的重要评估内容。通常应将具有相同或相似研究设计特征（如相同或相似的对照组）的单项临床研究的有效性结果放在一起进行比较和讨论。如果这些结果存在异质性，则应进行充分讨论。

（2）各单项临床研究的meta分析。申办者应阐述对各单项临床研究的有效性结果进行 meta分析时所用方法的合理性。在meta分析时要对各单项研究进行仔细选择，尽量减少选择性偏倚，以确保 meta分析结果的可信性。研究设计特征不同的单项研究通常不宜进行meta分析。

 

亮点三：为申办者向监管机构提交相应分析报告提供指引

《指导原则》的第三大亮点在于为申办者向监管机构提交相应分析报告提供了指导。主要包括如下三部分内容：

（1）制定并提交有效性综合分析的统计分析计划。在进行有效性综合分析之前，应制定相应的统计分析计划，以阐述其分析策略和分析方法，包括对各单项临床研究的有效性结果进行 meta分析的方法。有效性综合分析的统计分析计划不需要在各单项研究结束之前制定。有效性综合分析的统计分析计划应与有效性综合分析报告一起提交给监管机构。

（2）有效性结果的meta分析仅可作为支持性证据。各单项临床研究的确证性作用不能被代替。无论各单项研究的总人群和亚组人群的有效性结果是否有统计学显著性，也无论其 meta分析结果是否有统计学显著性，有效性结果的meta分析仅可作为有效性的支持性证据，不能视为确证性证据。

（3）区分有效性综合分析和临床有效性总结。有效性综合分析和临床有效性总结都是通用技术文档(CTD)或电子通用技术文档（eCTD）要求的关于临床研究的整体有效性信息的报告，均应符合该文档的格式要求。有效性综合分析应置于CTD/eCTD模块 5的第 5.3.5.3节“多项研究数据分析报告”中，临床有效性总结应置于模块 2的第 2.7.3节“临床有效性总结”中。当临床研究可用数据非常有限时，有效性综合分析报告的主体部分可以用作临床有效性总结。此时，可在 CTD/eCTD模块 2和模块 5之间拆分有效性综合分析报告，其主体部分放在模块 2的第 2.7.3节，而作为附录的表、图和数据集部分放在模块 5的第 5.3.5.3节，并需要在模块 2和模块 5的相应章节做出明确解释。

总结：《指导原则》从有效性研究综合分析的定义、作用、涵盖内容、注意事项等方面阐述了我国监管机构对药物临床研究有效性综合分析的技术要求。全文主要包括引言，单项临床研究概述，有效性结果的整体分析，亚组人群分析，与推荐给药剂量相关的临床信息分析，长期有效性、耐受性和停药分析，监管考虑以及附录等内容。整体而言，《指导原则》涵盖全面，能够有效地为研发机构的药品有效性数据分析和提交提供指导，值得药品研发机构参考。

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