云崖大健康专栏｜《抗肿瘤药首次人体试验扩展队列研究技术指导原则（试行）》解读

刑钊

中国政法大学法律硕士在读研究生

云崖律师事务所短期实习生

 

近年来，抗肿瘤药物成为了新药研发的热点领域。由于抗肿瘤药物研发难度大，研发周期长，为了满足肿瘤患者临床用药的迫切需求，同时适当加速抗肿瘤药物的研发进程，药企开始尝试在首次人体试验（First in Human，FIH）之后（或当中）融合扩展队列研究，即“FIH扩展队列研究”。然而，由于目前缺乏对FIH扩展队列研究的相关技术规范和要求，因而很容易产生不可控风险。为了给抗肿瘤药首次人体试验扩展队列研究的风险控制给予提示，对相关研究总体设计提出建议，国家药监局药审中心于2021年12月22日正式公布了《抗肿瘤药首次人体试验扩展队列研究技术指导原则（试行）》（以下简称《指导原则》）。

 

《指导原则》对FIH扩展队列研究中所需要理解并重视的环节进行了指导，包括风险挑战、适用范围、FIH扩展队列研究的目的及考虑、试验风险控制、统计学考虑、定量药理学方法的应用、研究方案和监管考虑。因此，该文对于药企抗肿瘤药物研发部门具有很高的指导价值。本文将对《指导原则》中的亮点进行深入解读。

 

亮点一：开展FIH扩展队列研究设计目的以及需要考量的关键要素

 

《指导原则》的第一大亮点在于明确了开展FIH扩展队列研究设计目的以及需要考量的关键要素。这些因素主要可以分为如下环节：

 

（1）药品相关试验数据的考量。首先是安全性数据。研发机构需要进一步收集并总结剂量递增阶段或者其他队列研究中获得的安全性数据，尤其是可能出现严重健康风险的情形下的安全数据。如果出现治疗窗口较窄或者剂量限制性毒性问题，有必要暂停或者延迟扩展研究。其次是有效性数据。研发机构在研究药物有效性时，应当考虑药物的作用机制、拟定人群对研究风险的可接受性、特定肿瘤类型、生物标志物。同时，需要尽量降低受试者的安全风险以及减少因无效药物而造成的治疗延误。最后是药效学数据（PD）和药代动力学数据（PK）。研发机构可以通过队列研究初步探索器官功能不全、食物和药物相互作用等内因、外因对研究药物PK和PD的影响。

 

（2）给药方案的探索。研发机构应当结合药品相关试验数据等因素，科学合理地确定样本量，并可以考虑通过随机化方法分配受试者。同时，研发机构可以考虑采用建模与模拟方法进行暴露、效应关系分析，以验证后续研究给药方案的合理性。

 

（3）生物标志物的研究。研发机构应当证明所选用的生物标志物和检测方法的科学合理性。研发机构应当尽早建立生物样品采集、处理的标准操作流程，以及监测和分析计划，以充分验证生物标志物检测方法的性能指标。与此同时，研发机构可以同步开展诊断试剂的研发。

 

（4）制剂变更与临床联合用药的探索。在进行制剂变更时可能设计需要合理的桥接实验，并在方案/修订案中明确说明引入新制剂的变更情况。在开展联合用药时，应当获得拟联合创新药相对充分的单药临床药理学和安全性数据。队列研究的给药方案应包括联合使用这些药物的科学依据以及安全性监查计划，并关注毒性叠加等风险。

 

（5）特殊人群的研究（包括儿童和种族）。如果想要尝试在儿童中进行实验，需要满足如下两种情形之一：其一是在获得了成人的初始安全性数据及潜在临床获益的合理证据之后，如果从药物作用原理层面，药物对儿科肿瘤具有潜在疗效；其二是预期儿童患者可能通过参加实验获得直接的临床获益，且最小风险略微增加。而在选择入组儿童时，应当选限于没有治疗方法或者现有治疗手段效果极差的复发性或难治性疾病的儿科患者。同时，在年龄方面，应当考虑先让年龄较大的儿童或青少年入组，然后再让年龄较小的儿童入组。在制定儿科研究方法时，应当包括详细的安全性监查计划、PK研究计划、药效学研究目的、靶点存在的情况（如果是靶向药）等。在种族方面，如果所研究的抗癌药物在全球同步研发并拟在多个国家申请上市，条件允许时可在FIH扩展队列研究中初步探索疾病方面、PK和/或PD方面，以及安全性等方面的种族敏感性问题。

 

亮点二：细化试验风险控制环节

 

《指导原则》的第二大亮点在于细化了试验风险控制环节，为企业提供了重要参考。文件从五个角度对试验风险环节进行了论述。

 

（1）安全性监查和报告计划。研发机构应当建立系统性操作流程，尤其是为解决严重的安全性问题而启动方案修订的工作流程，确保出现严重的安全性问题时可以和研究者和监管机构及时沟通。研发机构必须定期提交安全性更新报告，且每年不低于一次；同时定期评估新的安全数据，并根据数据和最新的安全性更新报告修订或新增相应的队列研究。医学监查员应当具有医学背景和临床试验等相关经验。

 

（2）数据监查委员会（Data Monitoring Committee, DMC）:数据监查委员会的建立可以参考《药物临床试验数据监查委员会指导原则》等规定。其具体职责包括：安全性监查和/或有效性监查、方案修订审核以及相应建议的提出。对于严重不良事件，数据监查委员会应当进行审查，定期召开会议对总体安全性信息进行评估。

 

（3）伦理审查委员会（Ethics Committee，EC）：伦理审查委员会应当对临床实验的启动作出批准决定，并在临床实验期间进行持续审查（频率不低于每年一次）。研究机构应当将安全性信息及时报告给伦理审查委员会。对于审查方式，伦理审查委员会一般可以采用会议审查或者简易程序审查。对于重要的安全性信息报告，伦理审查委员会最好通过紧急会议进行审查，提高时效性。对于多中心的扩展队列研究，伦理审查委员会可以考虑开展协同审查。

 

（4）知情同意：知情同意书应当及时进行更新，并在获得伦理审查委员会的批准之后及时告知受试者并再次获得受试者的知情同意。更新后的知情同意过程应当反映全部临床方面重大的修订内容。具体的知情同意过程应当符合《药物临床试验质量管理规范》等的相关要求。

 

（5）风险管理计划和考虑：应当为扩展队列研究制定相应的风险管理计划或措施。风险管理计划的制定可以参考研究药物前期非临床/临床安全性数据和/或同靶点/作用机制的药物的重要性安全风险信息等，内容上应当包含但不限于以下信息：研究药物已识别或潜在的重要安全性风险，相应的监控、管理和处置措施等。扩展队列研究的剂量选择应当结合已有的研究数据、药物特性和研究目的进行确定，最好采用逐步小幅增加剂量等方式谨慎开展扩展队列研究。对于高风险的研究药物，应当考虑在剂量递增时采用暴露量控制的手段开展扩展队列研究。

 

亮点三：指导研究方案的制定与完善

 

《指导原则》的第三大亮点在于对研究方案的制定与完善进行了指导。研究方案应当包含临床试验方案的所有要素以及所有必要信息，确保监管机构和其他相关方可以对受试者风险进行充分评估。具体来说，初始方案和变更方案应当包括的内容略有不同。

 

（1）初始方案。初始研究方案和申报资料应当至少包含以下信息：一是详细、明确标识的目录和方案章节标题，表明每个队列研究的给药方案和剂量调整计划。二是明确的数据流程。三是如果研究中涉及了期中分析，方案中应包含申办者向监管机构、其他负责监测受试者安全性的部门和研究者提交安全性和有效性的期中分析结果的计划。四是应当提供暂停入组和终止队列研究的标准等计划信息。

 

（2）变更方案。如果出现对队列研究的安全性和/或研究范围有实质性影响的方案变更，应当提交相应的变更方案。内容上至少应当包括以下信息：一是修订后的清洁版方案、含修订痕迹的文件，以及变更前后的对比表格和修订依据；二是按不同给药方案，总结在已充分评价的受试者中观察到的现有安全性信息；三是新的非临床数据，以及支持方案修订的临床数据；四是更新的知情同意书。

 

总结

整体而言，《指导原则》的相关规定侧重于对扩展队列研究潜在风险的防范，力图在尽可能保护受试者安全的前提之下，推动抗肿瘤药物的研发和创新。然而，《指导原则》中的许多规范并非强制性规定，只是作为官方的指导建议，也缺乏明确对相应法律责任的明确，其能否有效地规制研发机构可能存在的违规行为还有待进一步观察和研究。